老閨蜜劇情講述了同住在一條街道上，五位性格迥異的老太，因一場打假活動而相識并結成閨蜜，在歷經彼此生活中的悲歡離合后，最終開啟尋找生命新價值之旅的故事。

　　某街區，五位背景各異的老太太，悠然過著各自的晚年生活。梅姨開著一家咖啡館，兒子的去世成了她內心揮之不去的痛。而服務員小雪的出現，徹底打亂了她的生活。宋老師日日來去奔波，將自己的生活安排得滿滿當當，卻不時給女兒帶來麻煩。劉大夫初來乍到，試圖對兒子的生活強力去改變，令兒子苦不堪言。

　　紅姐是當地土著，雖衣食無憂，但兒女的婚事卻成了她心頭最大的難題。艾琳是街區里的“女神”，但內心的孤獨只有她自己最清楚。五位老太太因一場“健康講座”走到一起，在與騙子們激烈的斗智斗勇后，成為了“老閨蜜”。從此，便一起相互扶持，共同樂觀面對生老病死那些沉重的話題。為了互助和助他，五位老人決定抱團養老，開起一家“老年人的烏托邦”。雖由此經歷種種挫折，但最終，卻用達觀的姿態去笑著面對世界，并攜手一起前往心中的圣地瀘沽湖。